“Vecs” medikaments var kļūt par jaunu cerību cīņā pret kolorektālo vēzi
Kolorektālais vēzis ir nopietna globāla veselības problēma, ieņemot augstu vietu gan saslimstības, gan mirstības statistikā onkoloģisko slimību vidū. Iekaisuma procesi zarnu gļotādā rada kaskādi bioloģisku izmaiņu, kas var veicināt ļaundabīgo šūnu veidošanos un nekontrolētu augšanu. Taču labā ziņa ir tā, ka iekaisuma stabilizēšana var samazināt šo risku. Šajā kontekstā uzmanību piesaista labi zināms medikaments – mesalazīns –, kuram pēdējos gados atklāta jauna, daudzsološa loma kolorektālā vēža profilaksē. Kā šis gadu desmitiem čūlainā kolīta ārstēšanā lietotais līdzeklis varētu palīdzēt cīņā pret vienu no izplatītākajiem vēža veidiem? Rezidente gastroenteroloğijā Linda Mežmale šajā materiālā sniedz ieskatu mesalazīna pretvēža darbības molekulārajos mehānismos un atklāj tā potenciālu kolorektālā vēža profilaksē.
Kolorektālais vēzis (KRV) ir viens no biežākajiem ļaundabīgajiem audzējiem pasaulē un viens no vadošajiem nāves cēloņiem onkoloģijā. [1] Viens no riska faktoriem KRV attīstībai ir iekaisīgas zarnu slimības – pacientiem ar čūlaino kolītu un Krona slimību būtiski pieaug KRV attīstības risks ilgstoša iekaisuma dēļ. Šos gadījumus dēvē par kolītu asociētu kolorektālo vēzi. [2] Iekaisuma izraisītais bojājums zarnu gļotādā, pastiprināta citokīnu izdale un oksidatīvais stress veicina audzēja šūnu veidošanos un augšanu. [3] Ja tiek panākta stabila iekaisuma kontrole, KRV risks tiek samazināts.
Mesalazīns – vecs medikaments jaunai lomai
Viena no daudzsološām vielām KRV profilaksē ir mesalazīns, kas ir 5-aminosalicilskābes (5-ASA) grupas medikaments. Šis preparāts jau desmitgadēm tiek plaši izmantots čūlainā kolīta ārstēšanā kā pirmās izvēles pretiekaisuma līdzeklis un remisijas uzturēšanai.
Linda Mežmale
Ideja par “vecu zāļu jaunu pielietojumu” arvien vairāk gūst atsaucību – tā ļauj ietaupīt laiku un resursus, jo zināmas zāles drošums un farmakokinētika jau ir labi izpētīti. [2] Mesalazīns ir tieši šāds piemērs, kur pretiekaisuma līdzekli mēģina izmantot audzēju profilaksei. Epidemioloģiskie pētījumi rāda, ka ilgstoša 5-ASA lietošana pacientiem ar čūlaino kolītu samazina KRV attīstības risku. Jau 1994. gadā veikts pētījums uzrādīja, ka 5-ASA terapija ievērojami mazināja vēža gadījumu skaitu čūlainā kolīta slimniekiem. [4] Vēlāk meta-analīzēs apstiprinājies, ka mesalazīnam ir ķīmijprofilaktiska iedarbība – īpaši efektīvi tas aizkavē vēža attīstību tieši čūlainā kolīta pacientiem. Lai panāktu šo aizsargājošo efektu, nepieciešama neliela mesalazīna uzturošā deva (vismaz ~1,2 g dienā) un tā ilgstoša lietošana. [5] Arī Eiropas Krona un Kolīta organizācija iesaka 5-ASA iekļaušanu kolītu pacientu novērošanā kā līdzekli KRV profilaksei.
Mesalazīna pretvēža darbības mehānismi
Mesalazīns iedarbojas uz vairākiem audzēja augšanai nozīmīgiem molekulārajiem ceļiem vienlaikus. Turpmāk uzskaitīti
galvenie pretvēža darbības mehānismi.
- Pretiekaisuma un antioksidatīva iedarbība: mesalazīns mazina hronisko iekaisumu zarnu gļotādā. Tas vāji, bet tomēr inhibē ciklooksigenāzes un lipooksigenāzes (COX-2 un LOX) enzīmus, tādējādi samazinot iekaisuma mediatoru, piemēram, prostaglandīna E₂ sintēzi. Rezultātā tiek nomākta iekaisuma kaskāde, kas citādi veicinātu audzēja augšanu. Vienlaikus 5-ASA darbojas arī kā antioksidants – tas piesaista un neitralizē iekaisuma perēkļos pastiprināti veidotos reaktīvos skābekļa radikāļus, pasargājot šūnas no oksidatīvā stresa izraisītiem DNS bojājumiem. [2]
- Wnt/β-katenīna signalizācijas nomākšana: šis signālceļš regulē zarnu šūnu dalīšanos un bieži ir pārmērīgi aktivēts KRV gadījumos. Mesalazīns spēj nomākt Wnt/β-katenīna ceļu, traucējot β-katenīna nokļūšanu šūnas kodolā un tā mijiedarbību ar transkripcijas faktoriem. Līdz ar to tiek samazināta onkogēno gēnu (piemēram, c-Myc, ciklins D1) ekspresija un palēnināta polipu un audzēja attīstība resnās zarnas gļotādā. [6]
- Šūnu cikla palēnināšana un apoptozes veicināšana: 5-ASA iedarbojas uz audzēja šūnu ciklu, bremzējot šūnu dalīšanos. Novērots, ka resnās zarnas vēža šūnas mesalazīna klātbūtnē uzkrājas G2/M fāzē, t. i., pirms mitozes. Šāda mitotiskā aresta inducēšana ierobežo ļaundabīgo šūnu vairošanos. Turklāt mesalazīns spēj izraisīt audzēja šūnās programmētu nāvi – apoptozi. [2]
- PPARγ ceļa aktivēšana un EGFR inhibīcija: mesalazīns darbojas arī uz šūnu diferencēšanās un augšanas signālu ceļiem. Tas ir peroksisomu proliferācijas aktivētā receptora gamma (PPARγ) ligands un stimulē PPARγ ceļu, palielinot šī receptora ekspresiju un translokāciju uz kodolu. PPARγ aktivācija veicina audzēja šūnu nobriešanu un var kavēt β-katenīna darbību, noturot to citoplazmā un sekmējot tā noārdīšanu proteosomās. Paralēli mesalazīns nomāc epidermālā augšanas faktora receptora (EGFR) signālus – tas bloķē EGFR fosforilēšanos (aktivāciju) un pastiprina to regulējošo fosfatāžu aktivitāti, kas kopumā mazina šūnu dalīšanās stimulāciju caur EGFR ceļu. [7]
Secinājumi
Pēdējo gadu desmitu pētījumi ir uzkrājuši pārliecinošus pierādījumus, ka mesalazīnam piemīt pretvēža iedarbība un tam ir potenciāls KRV profilaksē. Svarīgi, ka mesalazīns iedarbojas daudzos dažādos mehānismos – gan caur COX inhibīciju, gan pilnīgi neatkarīgiem ceļiem. Vēl vairāk – mesalazīns veicina zarnu gļotādas dzīšanu hroniska iekaisuma gadījumā un nomāc vēža cilmes šūnas, kas bieži ir atbildīgas par slimības recidīviem. Šo īpašību kopums liecina, ka nākotnē mesalazīnu varētu izmantot kā papildlīdzekli pacientiem pēc primārās vēža terapijas, lai uzlabotu zarnu gļotādas atjaunošanos un samazinātu recidīvu risku. Protams, nepieciešami papildu klīniskie pētījumi, lai pilnībā novērtētu 5-ASA efektivitāti un drošumu KRV ķīmijprofilaksē, kā arī izstrādātu optimālas pielietošanas vadlīnijas.
Atsauces:
[1] Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2018;68:394–424. doi: 10.3322/caac.21492.
[2] Słoka J, Madej M, Strzalka-Mrozik B. Molecular Mechanisms of the Antitumor Effects of Mesalazine and Its Preventive Potential in Colorectal Cancer. Molecules. 2023 Jun 29;28(13):5081. doi: 10.3390/molecules28135081. PMID: 37446747; PMCID: PMC10343926.
[3] Sonu I., Lin M.V., Blonski W., Lichtenstein G.R. Clinical pharmacology of 5-ASA compounds in inflammatory bowel disease. Gastroenterol. Clin. N. Am. 2010;39:559–599. doi: 10.1016/j.gtc.2010.08.011.
[4] Pinczowski D., Ekbom A., Baron J., Yuen J., Adami H.O. Risk factors for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis: A case-control study. Gastroenterology. 1994;107:117–120. doi: 10.1016/0016-5085(94)90068-X.
[5] Qiu X., Ma J., Wang K., Zhang H. Chemopreventive effects of 5-aminosalicylic acid on inflammatory bowel disease-associated colorectal cancer and dysplasia: A systematic review with meta-analysis. Oncotarget. 2017;8:1031–1045. doi: 10.18632/oncotarget.13715.
[6] Dixon S.W., Collard T.J., Mortensson E.M.H., Legge D.N., Chambers A.C., Greenhough A., Creed T.J., Williams A.C. 5-Aminosalicylic acid inhibits stem cell function in human adenoma-derived cells: Implications for chemoprophylaxis in colorectal tumorigenesis. Br. J. Cancer. 2021;124:1959–1969. doi: 10.1038/s41416-021-01354-5.
[7] Stolfi C., Pallone F., Monteleone G. Colorectal cancer chemoprevention by mesalazine and its derivatives. J. Biomed. Biotechnol. 2012;2012:7247238. doi: 10.1155/2012/980458.
